Dirigée par la chercheuse Julie Caramel et le Pr Stéphane Dalle (chef du service d’Oncodermatologie de l’Hôpital Lyon Sud), cette équipe cherche à mieux comprendre pourquoi et comment les mélanomes développent des résistances aux traitements anti-cancéreux.

Pour comprendre leurs travaux, il faut revenir aux spécificités du mélanome. 

Les mélanomes peuvent rapidement se répandre dans l’organisme et former des tumeurs secondaires (métastases), à distance de la localisation initiale.

Ces stades avancés de la maladie sont à ce jour un véritable défi pour les chercheurs, car les thérapies « traditionnelles » (chirurgie, chimiothérapie) suffisent rarement à éliminer l’intégralité des cellules cancéreuses.

Les progrès récents dans la compréhension de la biologie des mélanomes ont permis le développement de thérapies innovantes :

• les thérapies ciblées (inhibiteurs de BRAF et de MEK) visent à inhiber spécifiquement les protéines mutées qui soutiennent le développement des mélanomes ;
• les immunothérapies (anti-PD1 et anti-CTLA4) stimulent la réaction immunitaire du patient dirigée contre la tumeur.

Ces deux traitements ont révolutionné la prise en charge des mélanomes métastatiques, à la fois en terme de réponse aux traitements, mais aussi en terme de survie des patients. Cependant, le mélanome parvient à progresser dans de trop nombreux cas.

Pour comprendre pourquoi, l'équipe s’intéresse à un mécanisme de résistance aux thérapies dans le mélanome : la plasticité cellulaire.

Les cellules de mélanome sont capables de changer d’état de manière réversible à l’image d’un caméléon, et d’acquérir de nouvelles propriétés pour s’adapter à leur environnement. La plasticité des cellules cancéreuses joue un rôle dans la résistance aux thérapies ciblées.

L'équipe "Plasticité tumorale dans le mélanome" cherche à prouver que cette plasticité des cellules cancéreuses inhibe également les cellules du système immunitaire et donc le bon fonctionnement des immunothérapies.

Mieux comprendre ces mécanismes pourrait permettre, sur le long terme, de mieux prédire la réponse des patients aux immunothérapies et de développer de nouvelles combinaisons thérapeutiques afin d’améliorer l’efficacité des thérapies existantes à ce jour.

Si la compréhension du processus menant à la formation de métastases à partir de la tumeur d’origine s’est beaucoup améliorée au cours des 20 dernières années, les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents ne sont toujours pas clairement établis, en particulier dans le mélanome.

De plus, la plupart des recherches se sont concentrées sur des mécanismes exclusivement propres aux cellules cancéreuses, sans prendre en compte l’influence de l’environnement de ces cellules sur leur comportement.

Les travaux récents de cette équipe de recherche dirigée par le Dr. Julien Ablain ont montré qu’en situation de stress provenant de leur environnement, les cellules de mélanome forment des contacts forts appelés "jonctions adhérentes" qui maintiennent la structure de la tumeur, et l'empêchent donc de développer des métastases. Cependant, ils ont aussi remarqué que de fréquentes anomalies dans un gène, appelé NECTIN1, empêchent la formation de ces jonctions adhérentes et forcent les cellules de mélanome à quitter la tumeur en réponse au stress, ce qui favorise la formation de métastases.

Ce nouveau mécanisme reliant stress local et adhésion cellulaire pourrait être à l’origine des métastases chez de nombreux patients atteints de mélanome.

Le but des chercheurs est de mieux comprendre la relation entre stress et adhésion dans le mélanome afin d’ouvrir de nouvelles pistes pour le traitement des formes agressives de cette maladie.

L'objectif final des équipes est de tirer parti de leurs analyses pour développer des stratégies visant à bloquer les acteurs clé de ces mécanismes dans l’espoir de découvrir de nouveaux traitements contre le mélanome métastatique.